Хинидин механизм действия

Хинидин механизм действия

Механизм действия антиаритмических средств класса I на молекулярном уровне заключается в блокаде Nа+-каналов сердца.
Доминирующим молекулярным механизмом действия лекарственных средств класса I является блокада Na+-каналов. Это приводит к блокаде входящего (деполяризующего) тока Na+ (клеточное действие). Механизм антиаритмической активности на тканевом уровне менее ясен, однако эксперименты на животных показали, что превращение однонаправленной блокады в двунаправленную способно предотвратить возникновение re-entry.

Некоторые лекарства класса I обладают также дополнительным молекулярным эффектом, т.е. блокируют К+-каналы и, соответственно, реполяризующие токи К+. Это удлиняет эффективный рефрактерный период и может способствовать действию средств на re-entry (см. ранее).

Хинидин, идентифицированный Фреем в 1918 г., был первым антиаритмическим средством. С тех пор были синтезированы многие другие лекарственные средства класса I.

В конце 1970-х гг. антиаритмические средства были подразделены Харрисоном на 3 группы в зависимости от их действия на эффективный рефрактерный период желудочков. Все препараты класса I обладают общим свойством замедлять желудочковое проведение (что проявляется на ЭКГ широким комплексом QRS). Хинидин относят к лекарственным средствам группы 1а — он увеличивает интервал QT (поскольку блокирует токи К+), а также замедляет проведение в терапевтических дозах.

У хинидина, как и у других препаратов класса 1а, отсутствует избирательность действия на Na+- и К+-каналы, поэтому в настоящее время некоторые исследователи приписывают антиаритмические эффекты хинидина не блокаде Na+-кaналов, а его способности расширять интервал QT путем блокады К+-каналов сердца. Этот факт служит иллюстрацией того, что классификация лекарственных средств, разработанная Воганом Уильямсом, не всегда точно описывает молекулярный механизм действия, а позволяет лишь определить его на тканевом уровне.

Стандартная пероральная доза хинидина варьирует от 200 до 300 мг каждые 3-4 час вследствие индивидуальных различий фармакокинетики. Хинидин используют при терапии фибрилляции и трепетания предсердий (восстановление синусового ритма), синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта и желудочковой тахикардии, однако он не является препаратом первой линии. Подобно другим препаратам группы 1а, хинидин не снижает частоту внезапной сердечной смерти (т.е. фибрилляции желудочков) после ОИМ. Его атропиноподобные эффекты могут вызвать синусовую тахикардию.

Предполагают, что менее частый побочный эффект — хинидиновый обморок — возникает в результате индуцированной хинидином ЖТ torsades de pointes, особенно у пациентов с гипокалиемией, и может быть связан с расширением QT под влиянием хинидина. Метаанализ показывает, что назначение хинидина для лечения предсердных аритмий может повысить вероятность внезапной сердечной смерти. При использовании хинидина характерным (30% случаев) является раздражение ЖКТ, в более редких случаях появляется синдром «хинхонизма» (глухота, шум в ушах, неясное зрение, приливы крови и тремор). Хинидин повышает концентрацию дигоксина в крови, потенциально приводя к нежелательному лекарственному взаимодействию. Вместе с другими лекарственными средствами класса 1а хинидин противопоказан пациентам с АВ-блокадой, удлинением интервала QT или ЖТ torsades de pointes в анамнезе.

К ФАРМАКОЛОГИИ НОВОГО АНТИАРИТМИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА V КЛАССА

Key words
arrhythmias, ventricular fibrillation, derivatives of 2-mercaptobenzimidazole, specific bradycardic agents

Annotation
Haracteristic of derivative of 2-mercaptobenzimidazole- specific bradycardic agent was given and it pronounced antiarrhythmic and antifibrillatory action was shown.

Номера и рубрики
ВА-N13 от 12/12/1999 /.. Оригинальные исследования

Одним из важных и перспективных направлений в области поиска и создания новых эффективных средств для лечения больных ИБС и ее осложнений в виде нарушений ритма сердечной деятельности (НРС) могут явиться специфические брадикардические средства. В определенном диапазоне доз эти препараты значительно уменьшают частоту сердечных сокращений (ЧСС) и оказывают выраженное антиаритмическое и противоишемическое действие [8, 11-13].

При этом практически не изменяются такие важные показатели гемодинамики и деятельности сердца, как артериальное давление (АД), сердечный выброс, сократительная функция миокарда [13]. В этом отношении специфические брадикардические средства имеют ряд преимуществ перед препаратами, которые сейчас находят основное применение при ИБС — бета-адреноблокаторами, нитратами, антагонистами кальция.

Читайте также:  Вечернее драже цена, Вечернее драже купить в Москве от 43 руб, инструкция по применению, аналоги, от

Эти вещества воздействуют непосредственно на синусовый узел (CУ), уменьшая скорость медленной диастолической деполяризации в пейсмекерных клетках. По данным ряда исследователей, они ингибируют анион-селективные хлорные каналы мембран. Особенности антиаритмического действия (ААД) специфических брадикардических средств позволили отнести их к новому V классу ААП [15].

В НИИ фармакологии РАМН в течение последних 10 лет проводится интенсивная работа по поиску новых эффективных специфических брадикардических средств. Такие вещества были впервые найдены среди производных 2-меркаптобензимидазола. Самое активное из них имеет шифр СМ-345. Изучению антиаритмических свойств этого соединения и посвящено настоящее исследование.

МЕТОДЫ

Для суждения о влиянии вещества на гемодинамику и деятельность сердца был применен электромагнитный метод регистрации кровотока в восходящей части дуги аорты у наркотизированных этаминал-натрием (40 мг/кг, в/в) кошек в условиях вскрытой грудной клетки и искусственного дыхания.

В опытах использовали электромагнитный измеритель потока крови MFV-1200 фирмы «Nihon Kohden» (Япония).

Проводя фазовый анализ кровотока в аорте, рассчитывали следующие показатели гемодинамики и деятельности сердца: частоту сердечных сокращений, систолический и сердечный выбросы, среднее ускорение кровотока в аорте [7]. Для изучения механизмов действия соединения СМ-345 исследовали его влияние на медленную диастолическую деполяризацию клеток узловой ткани сердца.

Эксперименты проводили на спонтанно сокращающихся венозных синусах лягушки Rana temporaria, погруженных в камеру с раствором Рингера для холоднокровных животных. Для отведения потенциалов действия (ПД) использовали стандартную микроэлектродную технику. Результаты обрабатывали статистически с помощью t-критерия Стьюдента для попарно связанных вариант, при уровне значимости р=0,05, критерий двусторонний.

Антиаритмические свойства соединения СМ-345 изучали на хлоридкальциевой и аконитиновой моделях аритмий у бодрствующих крыс самцов массой 180-200 г, а также на адреналиновой модели нарушений ритма сердца у бодрствующих кроликов [4]. Острую токсичность определяли на крысах массой 180-200 г при в/в введении исследуемых веществ [4]. Среднюю эффективную и летальную дозы (ED50 и LD50) 40 рассчитывали по методу Литчфилда (1).

Антиаритмические свойства вещества СМ-345 были также изучены на модели НРС у бодрствующих собак с двухстепенной перевязкой коронарной артерии по Harris (10). Через 24 часа после операции у собак в свободном поведении регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении. Рассчитывали ЧСС, число эктопических сокращений за 1 мин. Соединение вводили в/в в водном растворе в дозе 2 мг/кг.

Результаты обрабатывали статистически с помощью t-критерия Стьюдента для попарно связанных вариант, при уровне значимости р=0,05, критерий двусторонний.

Антифибрилляторное действие соединения изучали в опытах на наркотизированных этаминал-натрием крысах самцах массой 180-240 г в условиях открытой грудной клетки и искусственного дыхания. У животных с помощью специального приспособления вызывали окклюзию левой коронарной артерии в 1-2 мм от ее начала. Через 7 минут производили реперфузию. Именно в этот период возникает наибольшее количество (70-100%) фибрилляций желудочков (ФЖ)[14]. ЭКГ во II стандартном отведении регистрировали с помощью прибора «Мингограф-81».

Подсчитывали количество случаев ФЖ во время окклюзии и реперфузии, аритмий опасных для жизни (ФХ + пароксизмальные желудочковые тахикардии-ЖТ), общее количество НРС. В качестве препарата сравнения использовали известный ААП боннекор [3]. Вещества вводили в/в в следующих дозах: боннекор — 1 мг/кг; соединение СМ-345 — 2 мг/кг.

В контрольной серии опытов вводили эквивалентный объем физиологического раствора (1 мл/кг). Всего было использовано 44 крысы. Результаты подвергали статистической обработке.

Проводили бальное шкалирование выборок: отсутствие аритмий — 0 баллов; экстрасистолия — 1 балл; пароксизмальная ЖТ — 2 балла; ФЖ, возникшая во время реперфузии — 3 балла; ФЖ, возникшая во время окклюзии венечного сосуда — 4 балла. Значимость изменений определяли с помощью метода точной вероятности Фишера и метода Вилкоксона для несвязанных выборок [5].

Читайте также:  Месячные при беременности как отличить от обычных

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Опыты показали, что соединение СМ-345, введенное в/в, вызывает выраженную брадикардию, длительность которой в значительной мере зависит от используемой дозы. После введения вещества в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг урежение сердечных сокращений продолжается 23,6±3,2 минут (p Таблица 1.

Влияние соединения СМ-345 и верапамила в дозах 0,5 мг/кг на гемодинамику и деятельность интактного сердца кошки (n=7, M±m).

Показатель Препарат Изменения после введения препарата, % от исходного уровня
Сразу после введения Через 2 мин Через 5 мин Через 10 мин Через 20 мин Через 30 мин
Среднее артериальное давление СМ-345 -2,1±3,0 +4,4±4,7 -5,4±2,3 -1,2±3,6 -4,4±4,4 -4,9±6,5
Верапамил -40,4±7,0** -22,7±8,1* -8,7±6,3 -2,4±2,6 -3,3±4,5 -11,6±7,0
Частота сердечных сокращений СМ-345 -8,0±3,5 -11,6±2,8** -9,1±2,5* -7,3±1,6** -5,9±1,8* -5,3±2,3
Верапамил -13,7±1,7** -11,8±2,0** -12,3±3,0** -8,1±2,0** -5,7±2,2* -4,6±3,4
Систолический выброс СМ-345 +17,0±5,5* +9,4±6,5 +5,6±5,6 +3,6±3,0 -3,0±4,8 +1,8±9,3
Верапамил +2,5±5,6 +13,2±3,4* +14,1±5,6* +8,2±3,1* +1,4±2,8 -2,9±4,6
Сердечный выброс СМ-345 +6,5±2,8 -3,5±6,0 -1,7±4,8 -4,2±2,1 -9,1±3,9 -2,8±7,8
Верапамил -12,3±4,5* +7,5±6,8 +4,4±4,7 -0,3±1,8 -3,6±1,1* -7,2±6,0
Среднее ускорение кровотока в аорте СМ-345 +8,8±5,8 +11,0±8,8 +0,6±4,9 +3,0±4,0 +5,7±4,4 +1,8±5,8
Верапамил -32,5±5,7** -15,5±2,4** -8,1±3,0* -9,9±2,5** -8,7±2,9* -7,0±4,2

* — p Рис. 1. Влияние соединения СМ-345 (1 мкМ) на спонтанные потенциалы действия пейсмекерной клетки синусного узла сердца лягушки. Сверху вниз: потенциалы действия до внесения вещества; потенциалы действия через 5 минут после внесения соединения; наложение двух предыдущих записей.

Именно такое действие является одним из основных признаков специфических брадикардических средств (9). Были изучено действие соединения СМ-345 на различных моделях НРС. Использовали адреналиновую модель НРС у бодрствующих кроликов, а также хлоридкальциевую и аконитиновую модели у бодрствующих крыс. Такой подход дает возможность выявить у ААП свойства, позволяющие отнести его к тому или иному классу ААП по классификации Воган-Вильямса [2].

Опыты показали, что изучаемое соединение обладает выраженным антиаритмическим действием на адреналиновой модели нарушения ритма сердца, почти не уступая в этом случае верапамилу и пропранололу, антиаритмикам 4 и 2 классов, соответственно, и значительно превосходит ААП 1 класса — хинидин и лидокаин (табл. 2).

На аконитиновой модели аритмии это вещество также оказывает значительный антиаритмический эффект. При этом по активности оно превосходит известные ААП I класса хинидин и лидокаин в 4,4 и 6,5 раза, соответственно. Соединение СМ-345 на этой модели значительно превосходило по широте терапевтического действия вышеупомянутые эталонные препараты, так как имело более высокий антиаритмический индекс (LD 50 /ED 50 , табл.2).

Антиаритмическая активность соединения СМ-345 в сравнении с известными антиаритмическими препаратами

Адреналиновая аритмия. Диапазон эффективных доз, мг/кг

Лекция № 16

Противоаритмические средства

Противоаритмические средства применяются для ликвидации или предупреждения нарушений ритма сердечных сокращений.

Ритмическая активность миокарда зависит от состояния водителей ритма и проводящей системы сердца, от биохимизма миокарда, его кровоснабжения, имеют значение нейрогенные и гуморальные экстракардиальные влияния.

КЛАССИФИКАЦИи противоаритмических средств

По механизму действия

Блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизаторы)

1А. Хинидин, дизопирамид, аймалин, прокаинамид

1В. Лидокаин, фенитоин

1С. Флекаинид, пропафенон, этмозин, этацизин

Блокаторы калиевых каналов (удлиняющие реполяризацию)

Блокаторы кальциевых каналов (L-типа)

по применению

При тахиаритмиях и экстрасистолиях

При наджелудочковых аритмиях – препараты наперстянки, верапамил

При желудочковых аритмиях – лидокаин, фенитоин, орнид

При аритмиях любой локализации – хинидиноподобные средства, пропранолол, амиодарон, боннекор, препараты калия

При брадиаритмиях и блокадах сердца

Атропин, изопреналин, эфедрин

.Хинидиноподобные средства.

Хинидин. Алкалоид коры хинного дерева.

Механизм действия

1). Хинидин блокирует натриевые каналы и замедляет медленную и быструю деполяризацию (фазы 0 и 4). Следовательно, снижает возбудимость, проводимость и автоматизм волокон Пуркинье.

Читайте также:  Инсульт у детей и у подростков причины и признаки

2). Хинидин блокирует калиевые каналы и замедляет реполяризацию (фаза 3), а значит, увеличивает длительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период волокон Пуркинье.

3). Хинидин полностью блокирует проведение импульсов в области однонаправленного блока, т.е. переводит его в двухсторонний и прекращает аритмии re-entry.

4). На клетки cиноатриального узла хинидин оказывает незначительное угнетающее действие, поскольку процессы деполяризации в нем обусловлены в основном входом Ca 2+ . В то же время хинидин блокирует тормозное влияние блуждающего нерва на синоатриальный узел, оказывая м-холиноблокирующее действие.

5). В терапевтических дозах хинидин оказывает умеренное угнетающее влияние на АВ проводимость.

6). Увеличивает диастолический потенциал покоя и повышает порог потенциала действия.

Хинидин заметно снижает сократимость миокарда и уменьшает сердечный выброс. Блокируя α-АР, препарат расширяет периферические кровеносные сосуды, снижает артериальное давление.

Хинидин хорошо всасывается их ЖКТ, поэтому назначается внутрь. Максимальная концентрация в крови через 2-3 часа, длительно циркулирует, период полураспада 4-8 часов. У детей до 12 лет элиминация хинидина происходит быстрее, чем у взрослых, поэтому суточную дозу препарата детям делят на 5-6 приемов.

Основные показания к назначению хинидина:

— постоянная и пароксизмальная форма мерцательной аритмии предсердий;

— желудочковая и предсердная пароксизмальная тахикардия;

— желудочковые и предсердные экстрасистолы.

В педиатрической практике используется сравнительно редко, в основном при предсердных аритмиях.

Побочные эффекты:

— снижение силы сокращений сердца (при расширении комплекса QRSболее чем на 25% препарат отменяют), гипотензия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, нарушение слуха, зрения, диспепсия, аллергические реакции, идиосинкразия (тромбоцитопеническая пурпура), аритмогенное действие (в высоких дозах вызывает токсическую тахиаритмию).

Прокаинамид – по свойствам и применению сходен с хинидином. Обладает менее выраженной холиноблокирующей и ганглиоблокирующей активностью, снижает симпатические влияния на сердце. Продолжительность действия препарата зависит от скорости ацетилирования. Вводится внутрь, в/в и в/м. Часто вызывает аллергические реакции.

Хинидин и прокаинамид противопоказаны при идиосинкразии и предсердно-желудочковом блоке, осторожно назначаются при сердечной недостаточности и гипотонии.

Дизопирамид – действует аналогично хинидину, активен при тахиаритмиях любой локализации, чаще применяется при желудочковых аритмиях. Существенно снижает сократимость сердца. Побочные эффекты связаны с наличием м-холиноблокирующей активности.

Аймалин– алкалоид раувольфии. Эффективен при экстрасистолах, предсердных и желудочковых пароксизмальных аритмиях при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, при аритмиях, возникших при ИБС и инфаркте миокарда. Сократимость сердца снижает незначительно, улучшает коронарное кровообращение.

.Лидокаиноподобные средства (лидокаин, мексилетин, фенитоин).

Препараты этой подгруппы избирательно блокируют Naканалы.

Механизм действия лидокаина:

Блокируя натриевые каналы, препарат замедляет медленную диастолическую деполяризацию (фаза 4) и снижает автоматизм в волокнах Пуркинье и в мышце желудочков, что приводит к подавлению эктопических очагов возбуждения.

Лидокаин увеличивает проницаемость клеточных мембран для ионов калия, у с к о р я е т реполяризацию (фазы 2 и 3), следовательно, уменьшает длительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период.

Незначительно снижает проводимость в волокнах Пуркинье.

Лидокаин практически не снижает сократимость миокарда.

Плохо всасывается из ЖКТ, поэтому вводится внутривенно (сначала струйно, затем капельно), в/м. При в/в введении лидокаин действует 10-20 минут, при в/м – 3-4 часа.

Показания к применению:желудочковые нарушения ритма (тахиаритмии и экстрасистолия), в том числе при инфакте миокарда.

Мексилетин – производное лидокаина, механизм и применение одинаковые. Действует более длительно: период полураспада 12-16 ч асов. Имеет небольшую широту терапевтического действия.

Фенитоин– снижает скорость дистолической деполяризации и уменьшает автоматизм волокон Пуркинье. Вместе с тем, повышает скорость проведения импульса в АВУ. Ускоряет распад в печени витаминов Д и К.

Применяетсяпри желудочковых тахикардиях, при желудочковых нарушениях ритма, связанных с интоксикацией сердечными гликозидами.

Ссылка на основную публикацию
Хилак форте инструкция по применению капель взрослым, цена, отзывы
Хилак Форте Естественная физиологическая микрофлора кишечника может быть значительно нарушена путем таких внешних воздействий, как терапия антибиотиками, облучение, операции на...
Хачатурова Марина Анатольевна, аллерголог, Москва, отзывы, 5 оценок, места приёма
Хачатурова Марина Анатольевна , Москва Места приёма Клиника доктора Волкова Адрес: г. Москва, ул. Архитектора Власова, д. 6. Телефон: актуальный...
Хватает ли моему ребенку молока; Подсказки для кормящих мам
Распространенные проблемы новорожденных и способы их решения Самые первые проблемы новорожденного крохи всегда вызывают больше всего страхов и тревог у...
Хилак Форте инструкция по применению, цена, отзывы для детей и новорожденных, аналоги
Хилак® форте - капли (30 мл) Инструкция русский қазақша Торговое название Международное непатентованное название Лекарственная форма Состав 100 мл раствора...
Adblock detector