СИСТЕМНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ГК ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ Насонов Е

Пульс терапия метилпреднизолоном побочные эффекты

Смоленская государственная медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии

ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

методическое пособие

ПРИНЦИПЫ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

  1. Назначать глюкокортикоиды только тогда, когда не достигнут терапевтический эффект при лечении другими, менее активными лекарственными средствами. Исключение составляют надпочечниковая недостаточность, адреногенитальный синдром, опасные для жизни заболевания.
  2. Начинать с наименьшей эффективной дозы глюкокортикоидов, которую при необходимости можно увеличить до получения желаемого эффекта.
  3. Подбирать дозу глюкокортикоидов индивидуально, больше в зависимости от характера заболевания, реакции больного на лечение, чем от возраста или массы тела.
  4. После получения желаемого эффекта дозу следует постепенно снижать до минимальной, при которой сохраняется клинический эффект.
  5. Использовать глюкокортикоиды средней продолжительности действия.
  6. Принимать глюкокортикоиды с учетом циркадного ритма, можно один раз в сутки.
  7. При стабилизации состояния больного переходить на альтернирующую терапию.

ХРОНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОДХОД

Учитывая циркадный физиологический ритм выделения глюкокортикоидов, при постоянном лечении нельзя делить суточную дозу глюкокортикоидов на 3-4 части и принимать через равные промежутки времени, так как при этом возрастает риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В то же время, прием глюкокортикоидов в утренние часы снижает опасность [1] угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и [2] развития остеопороза, поскольку утром гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных глюкокортикоидов.
В большинстве случаев препараты глюкокортикоидов следует принимать в виде одной утренней дозы, что особенно касается препаратов длительного действия. Вторым вариантом является прием большей части препарата (2/3-3/4) утром и оставшейся меньшей части около полудня.

АЛЬТЕРНИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

Альтернирующая терапия может быть использована у больных, которым планируется длительный курс глюкокортикоидов внутрь. Альтернирующая терапия заключается в назначении препарата через день в виде одной дозы. Эта доза должна быть в 2 раза больше той, которая использовалась до перевода на альтернирующую терапию. Пример перевода больного на альтернирующую терапию приведен в табл.6.

Преимущества альтернирующей терапии:

  • меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение риска развития надпочечниковой недостаточности;
  • снижение риска развития инфекционных осложнений;
  • уменьшение задержки роста у детей.

Необходимо отметить, что альтернирующая терапия не уменьшает риск развития остеопороза [2].

Переход с ежедневного приема на альтернирующую терапию должен быть постепенным и только после стабилизации состояния больного. Однако при ряде заболеваний, например, нефротическом синдроме у детей, лечение может быть сразу начато с альтернирующей терапии.

Для альтернирующей терапии пригодны только глюкокортикоиды средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон), после приема одной дозы которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 часов. Нельзя использовать глюкокортикоиды длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как даже при их назначении через день риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не уменьшается. Природные глюкокортикоиды (кортизон и гидрокортизон), обладающие выраженным минералокортикоидным действием, как уже рассматривалось выше, применяются, в основном, для заместительной терапии.

Альтернирующая терапия недостаточно эффективна при лечении гематологических заболеваний, язвенного колита, злокачественных опухолей, при тяжелых состояниях. Иногда у больных бронхиальной астмой, ревматоидным артритом может отмечаться обострение симптомов заболевания на второй «безгормональный» день. В этих случаях можно увеличить дозу препарата, принять небольшую дополнительную дозу на второй день или, при бронхиальной астме, назначить ингаляционные глюкокортикоиды.

Таблица 6. Схема перехода на альтернирующую терапию с последующей постепенной отменой глюкокортикоидов (Avery’s Drug Treatment, 1987) [4]

День Преднизолон (мг) День Преднизолон (мг)
1 60 6 20
2 40 7 90
3 70 8 10
4 30 9 95
5 80 10 5
Далее уменьшить до:
11 90 21 85
12 5 22 5
13 90 23 80
14 5 24 5
15 90 25 80
16 5 26 5
17 85 27 80
18 5 28 5
19 85 29 80
20 5 30

Предполагается, что начальная доза преднизолона составляет 50 мг в день.

ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ

Пульс-терапия заключается в назначении сверхвысоких доз глюкокортикоидов на короткий срок. Наиболее часто используется метилпреднизолон, который в виде натрия сукцината вводят в дозе 1-2 г внутривенно капельно за 30-60 минут один раз в день в течение 3-5 дней. Максимальная концентрация препарата в крови развивается через 1 час с последующим снижением в течение 6-7 часов. Метилпреднизолон накапливается в различных тканях, причем больше в воспаленных, чем нормальных (в том числе, в головном мозге), а также в эритроцитах. С учетом особенностей распределения, минимального минералокортикоидного действия, более слабого, по сравнению с преднизолоном, влияния на желудочно-кишечный тракт и центральную нервную систему, метилпреднизолон считается препаратом выбора при проведении пульс-терапии.

Показаниями к пульс-терапии являются тяжелые и опасные для жизни заболевания, прежде всего, системные коллагенозы (табл. 7).

Таблица 7. Показания к проведению пульс-терапии глюкокортикоидами.

Ревматология

  • Анкилозирующий спондилит
    (тяжёлое рефрактерное течение).
  • Васкулиты.
  • Волчаночный нефрит.
  • Полимиозит/дерматомиозит.
  • Ревматоидный артрит
    (при наличии тяжёлых васкулитов или висцеральных поражений, острейший суставной синдром)
  • Системная красная волчанка без поражения почек
    (эффективный метод купирования лихорадки, артралгий, серозита, миозита, гематологических нарушений, поражений центральной нервной системы).

Неврология

  • Острый неврит зрительного нерва.
  • Острая травма спинного мозга.
  • Рассеянный склероз.

Гематология

  • Тромбоцитопеническая пурпура.

Трансплантология

  • Реакция отторжения трансплантанта.

При системной красной волчанке наряду с классической схемой пульс-терапии у больных пожилого возраста, особенно с тенденцией к гипертензии и поражению миокарда, можно использовать видоизмененные режимы: по 250-500 мг в течение 4-12 дней. У больных с наиболее тяжелыми формами ревматических заболеваний (волчаночный нефрит, волчаночное поражение центральной нервной системы, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты) пульс-терапия должна обязательно сочетаться с применением цитостатиков (циклофосфан).

При остром неврите зрительного нерва метилпреднизолон вводят внутривенно по 1 г/сут в течение 3 дней, затем внутрь назначают преднизон в дозе 1 мг/кг/сут в течение 11 дней [5].

Больным с острой травмой спинного мозга (при давности не более 8 часов) метилпреднизолон вводят сначала в дозе 30 мг/кг в течение не менее 15 минут, а затем со скоростью 5,4 мг/кг/ч в течение 23 часов [6].

При тромбоцитопенической пурпуре можно использовать видоизмененную схему пульс-терапии с приемом дексаметазона внутрь. Доза его составляет 40 мг/сутки в течение 4 дней. Такие курсы повторяются каждые 28 дней, всего проводится 6 курсов. Нежелательных реакций, характерных для длительного применения глюкокортикоидов, при этом не зарегистрировано.

Серьезные нежелательные реакции при пульс-терапии встречаются довольно редко (табл. 8).

Таблица 8. Нежелательные реакции пульс-терапии метилпреднизолоном
(По Насонову Е.Л. и соавт., 1994) [7]

ЧастыеРедкие

  • Гиперемия лица
  • Изменения вкуса
  • Транзиторное повышение АД
  • Транзиторная гипергликемия
  • Артрит, артралгии
  • Миалгии

  • Некупирующаяся икота
  • Анафилактические реакции
  • Коллапс
  • Неврологический нарушения
    (судороги, галлюцинации, головные боли, тошнота)
  • Диссеминация инфекции
  • Внезапная смерть *

* Причина — аритмии вследствие электролитных нарушений (запрещается одновременное применение фуросемида)

Пульс-терапия метилпреднизолоном или преднизолоном

Пульс-терапия (П-Т), или импульсная терапия, означает введение больших доз лекарств, чаще всего гормональных, прерывистым способом для усиления терапевтического воздействия и уменьшения побочных эффектов.

Впервые пульс-терапия использовалась для успешного предотвращения отторжения трансплантата почек. Впоследствии импульсные дозы кортикостероидов применялись для лечения других заболеваний, таких как волчаночный нефрит, ревматоидный артрит и гангренозная пиодермия.

Обычно П-Т применяется для лечения только в чрезвычайных ситуациях, поэтому не является предпочтительным методом воздействия. Метилпреднизолон был самым первым препаратом, используемым в П-Т в дозе 1 г на дозу на протяжении переменного количества дней.

Видео Кортикостероиды (пульс-терапия), иммуноглобулины внутривенно, плазмаферез при рассеянном склерозе

История пульс-терапии

Определение “пульс-терапия” было впервые использовано Pasricha и Ramji в 1984 году. [1 — Kaul R, Sanjay CJ. Review on pulse therapy: A novel approach in treatment of pemphigus vulgaris. J Indian Acad Oral Med Radiol 2010;22:211-4] Импульсная терапия означает введение больших (надфармакологических) доз гормональных препаратов прерывистым способом для достижения терапевтических эффектов и уменьшения побочных эффектов. Первое использование пульсовой терапии с применением кортикостероидов приписывается Kountz и Cohn, которые задействовали ее для предотвращения отторжения почечного трансплантата в 1973 году. [2 — Panat SR, Aggarwal A, Joshi A. Pulse therapy: A boon or bane. J Dent Sci Oral Rehabil 2012;3:1-3]

Описание пульс-терапии

Импульсная терапия представляет собой прерывистую внутривенную инфузию высоких доз лекарственного средства, которое может быть эквивалентно 250 мг преднизолона в сутки в течение одного или нескольких дней.

Группы лекарств, чаще всего используемые в процессе проведения пульс-терапии:

  • Кортикостероиды
  • Иммунодепрессивные средства
  • Противогрибковые препараты
  • Антибиотики.

Первоначально продолжительность инфузии гормональных препаратов составляла 10-20 мин. Однако известно, что быстрые инфузии связаны с более высоким риском гемодинамических нарушений. На сегодняшний день кортикостероидный препарат растворяют в 150-200 мл 5%-ной декстрозы и вводят внутривенно медленно в течение 2-3 ч.

Преимущества использования кортикостероидов в качестве пульс-терапии:

  1. Позволяет достигнуть немедленного, глубокого противовоспалительного эффекта, при этом токсичность, наблюдаемая при традиционной пероральной терапии высокими дозами, довольно низкая.
  2. Определяется более быстрое клиническое выздоровление, когда исчезают симптомы, чем при пероральной терапии, при этом клиническое улучшение наблюдается примерно через 3 недели после одного курса лечения.
  3. Отмечается длительное подавляющее действие на гипоталамо-гипофизарную систему.

Цель пульс-терапии заключается в более быстрой и сильной эффективности и уменьшении необходимости долгосрочного использования стероидов. Парадокс здесь заключается в том, что введение высоких доз стероидов используется для достижения эффекта снижения стероидов. Сообщается о наибольшем опыте пульс-терапии у пациентов с пемфигусом. Pasricha описал гормонально-щадящие эффекты и длительную ремиссию, продолжающуюся до 9 лет [3 — Sinha A, Bagga A. Pulse steroid therapy. Indian J Pediatr 2008;75:1057-66]

Механизм действия пульс-терапии

Глюкокортикоиды оказывают множество иммуносупрессивных, противовоспалительных и антиаллергических эффектов. Они опосредуют свои действия с помощью геномных и негеномных методов воздействия. Buttgereit с соавторами выделили три “модуля” глюкокортикоидного эффекта на клетки, возникающие в результате различных концентраций:

  1. Низкие концентрации опосредуют эффекты через геномные сообщения.
  2. Средние концентрации связываются с рецепторами на клеточной мембране, которые активируют передачу поперечных мембранных сигналов для геномных и негеномных внутриклеточных сообщений.
  3. При очень больших концентрациях стероиды растворяются в клеточной мембране, что приводит к большей стабильности клеточной мембраны и снижению функции негеномных клеток.

В целом, эффекты кортикостероидных импульсов, по-видимому, включают снижение регуляции активности иммунных клеток и продуцирование провоспалительных цитокинов. Такое воздействие качественным образом подобно на то, которое наблюдается при противоопухолевой некроз-альфа-терапии

Показания к пульс-терапии

Обычно используется при таких заболеваниях, как:

  • Ревматоидный артрит
  • Ювенильный ревматоидный артрит
  • Системная красная волчанка
  • Полимиозит
  • Тяжелая форма васкулита
  • Стероидостойкий нефритный синдром
  • Полумесячный гломерулонефрит
  • Острый отказ от аллотрансплантата
  • Пузырчатка (пемфигус)
  • Буллезный дерматит герпетиформный.

Нечасто используется при таких патологиях, как:

  • Псориатический артрит
  • Анкилозирующий спондилоартрит
  • Болезнь Кавасаки
  • Волчаночный нефрит
  • Тяжелый синдром Стивенса Джонсона
  • Тяжелая миастения
  • Тяжелый язвенный колит
  • Эксфолиативный дерматит.

Противопоказания к пульс-терапии

  • Системные инфекции, грибковый сепсис, неконтролируемая гипертензия и гиперчувствительность к препарату стероидов
  • Абсолютно противопоказана беременным, кормящим и незамужним пациентам
  • Терапия также противопоказана пациентам с известной гиперчувствительностью к стероидному препарату.

Побочные эффекты

Самыми значительными и серьезными последствиями для детей являются:

  • Повышенное кровяное давление у уже гипертонических детей во время и после инфузии
  • Приступы, особенно при системной красной волчанке, которые могут быть связаны с быстрым потоком электролитов
  • Анафилактический шок после еще одной инфузии, обычно связанный с сукцинатным эфиром метилпреднизолона.

Пульс-терапия метилпреднизолоном

Метилпреднизолон является промежуточным сильнодействующим противовоспалительным препаратом с низкой склонностью к индуцированию удержания натрия и воды по сравнению с гидрокортизоном. Его биологический период полураспада составляет 12-36 ч, эффективность — 1,25 раза по сравнению с преднизолоном.

Метилпреднизолон вводят в дозе 20-30 мг / кг (500-1000 мг) на одно введение и при необходимости дозу доводят до максимальной в 1 г / кг.

Видео Гормональные лекарства — Школа доктора Комаровского

Пульс терапия метилпреднизолоном побочные эффекты

Т.В. Сергеева, А.Н. Цыгин, А.Г. Тимофеева, Т.С. Вознесенская
Протоколы применения кортикостероидов при гломерулонефрите у детей

Научный центр здоровья детей, Москва

При всем многообразии морфологических форм гломерулонефрита (ГН), его клинических проявлений и ответа на различные виды терапии основным методом лечения при данном заболевании остается кортикостероидная (КС) терапия. Последняя применима главным образом при вариантах как первичного, так и вторичного ГН, сопровождающихся развитием нефротического синдрома (НС). При этом чувствительность к препаратам КС является основным фактором, определяющим прогноз заболевания и с высокой степенью вероятности свидетельствующим о наличии в гломерулах минимальных морфологических изменений. Для данной формы гломерулопатий (т.е. НС с минимальными изменениями) в условиях проведения КС терапии характерны чередование рецидивов и ремиссий в отсутствие прогрессиро вания до хронической почечной недостаточности в подавляющем большинстве случаев.

Стандартная схема терапии для ребенка с впервые диагностированным НС включает 4—6-недельный курс применения преднизолона или преднизона в дозе 60 мг/м 2 поверхности тела либо 2 мг/кг массы тела ежедневно в 3 приема, но не более 80 мг в день [1]. При такой схеме лечения ремиссия наступает у 90% больных, после чего доза преднизолона может быть снижена до 35 мг/ м 2 через день (альтернирующий режим) в один прием утром. Реже используют интермиттирующую схему, при которой преднизолон назначают в течение 3 последующих дней недели с 4-дневным перерывом [2]. Эффективность обоих режимов приблизительно одинакова, однако альтернирующий представляется более физиологичным с точки зрения фармакокинетики. Лечение рекомендуется продолжать не менее 4 нед после перевода на альтернирующий режим, так как слишком ранняя или резкая отмена КС может привести к рецидиву заболевания. Дозу преднизолона постепенно снижают путем еженедельного уменьшения дневной дозы препарата на 5 мг.

По данным ISKDC (International Study of Kidney Disease in Children) [3], 93% детей, страдающих НС с минимальными изменениями, первично чувствительны к КС. По результатам 10-месячного наблюдения, у 38% этих больных рецидивы заболевания отсутствовали, у 19% возникали сравнительно редко и у 42% — часто. Из 7% первично резистентных (нечувствительных) больных 70% являются позднечувствительными (т.е. начинают реагировать на проводимую терапию к концу 8-й недели от начала лечения) и 30% постоянно резистентными.

При нечастом (менее 2 раз в год) рецидивирова нии НС, чувствительного к действию КС, преимущественным видом лечения являются повторные курсы приема преднизолона (преднизона), проводимые либо по описанной выше, либо по укороченной [1] схеме, при которой на альтернирующий режим переходят по прошествии 3 дней после ликвидации протеинурии.

При часто рецидивирующем (более 2 раз за 6 мес или более 3 раз в год) течении НС и наличии у больных зависимости от КС для достижения ремиссии также применяют преднизолон (преднизон) по 2 мг/кг/сут с последующим переходом на альтернирующий режим и снижением дозы препаратов до минимально достаточной для поддержания ремиссии. Эту минимальную дозу определяют индивидуально для каждого больного на основании анализа предшествующих курсов терапии КС; ее можно использовать на протяжении многих месяцев при условии умеренной выраженности побочных эффектов. Длительные курсы терапии КС должны сочетаться с профилактическим применением метаболитов витамина D3 и ранитидина. При риске развития тромбозов назначают антиагреганты.

В случаях, когда дальнейшее применение КС нежелательно из-за побочных эффектов, для продления ремиссии или ее достижения используют алкилирующие цитостатические препараты — циклофосфамид (циклофосфан; по 2 мг/кг) или хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран; по 0,2 мг/кг) в течение 8—12 нед с небольшой (0,5 мг/кг) дозой преднизолона [4]. При неэффективности алкилирующих цитостатических препаратов оправдано назначение циклоспори на А в дозе 3—6 мг/кг в день с небольшой (10—15 мг/сут) дозой преднизолона, который постепенно отменяют по мере стабилизации ремиссии. В большинстве случаев применение циклоспорина А позволяет эффективно поддерживать ремиссию без использования КС, однако применение циклоспорина А ограничивается его нефротоксичностью [5].

Отсутствие ремиссии НС при использовании терапевтической дозы преднизолона (преднизона) в течение 6 нед позволяет констатировать резистентность к КС, являющуюся показанием к биопсии почки. В зависимости от результатов последней принимают решение о переходе на симптоматическое лечение НС и использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента либо в большинстве случаев о подключении пульс-терапии метилпреднизолоном (МП) в дозе 30 мг/кг (но не более 1000 мг) в изотоническом растворе хлорида натрия в виде внутривенного быстрого (за 20 мин) вливания [6, 7]. Физиологической основой данного метода является более интенсивное поступление препарата в клетку за счет быстрого достижения его максимально высокой концентрации в крови, что создает условие для воздействия на мембранные рецепторы клеточного ядра. Впервые примененная при экстракапил лярном ГН пульс-терапия МП в последнее время активно используется и при других формах ГН. Данный вид лечения в сочетании с приемом преднизолона и циклофосфамида может быть успешно применен при фокально-сегментарном гломерулоскле розе (ФСГС) по следующей схеме.

Таблица. Схема лечения при фокально-сегментарном гломерулосклерозе [8]

Неделя терапии Метилпреднизолон
(30 мг/кг внутривенно)
Преднизолон или преднизон
(2 мг/кг через день внутрь)
Циклофосфамид
(2 мг/кг внутрь)
1—2-я через день (6 раз в день)
3—10-я 1 раз в неделю +
11—18-я 1 раз в 2 нед + +
19—52-я 1 раз в месяц +
53—78-я 1 раз в 2 мес +

Ремиссия при использовании данной схемы достигалась в 50—60% случаев. Близкие результаты в случае ФСГС получены при переходе после 10-й недели лечения на прием циклоспорина А без продолжения пульс-терапии МП [9].

Пульс-терапия МП может быть применена также для лечения мезангиопролиферативного ГН; как правило, в этом случае ее длительность меньше, чем при ФСГС. При мезангиокапиллярном ГН пульс-терапия МП намного менее эффективна и может служить лишь своеобразной «преамбулой» в виде 3—6 вливаний к продолжительному (1 год и более) применению преднизолона в альтернирующем режиме, направленному на замедление прогрессирования заболевания [10, 11].

При IgA-нефропатии без выраженной протеинурии, как и при всех прочих вариантах изолированной гематурии, лечение КС не требуется, однако при наличии НС, несмотря на редкое развитие ремиссии, оправдано длительное лечение преднизолоном в альтернирующем режиме. Опыт применения пульс-терапии МП при IgA-нефропатии пока отсутствует.

Первичная мембранозная нефропатия очень редко встречается у детей, в силу чего эффективная терапия ее не разработана. Однако следует отметить, что в отличие от взрослых у детей редко применяют активные методы лечения [12].

При вторичных гломерулонефритах у детей НС в большинстве случаев сопровождается резистентностью к терапии КС, в связи с чем рекомендуется начинать лечение с пульс-терапии МП. При выраженной активности волчаночного нефрита пульс-терапию МП применяют ежедневно, иногда в сочетании с плазмаферезом до снижения активности процесса и продолжают многомесячный курс перорального приема преднизолона, по возможности в альтернирующем режиме. Терапия КС должна сочетаться с внутривенным введением циклофосфамида до 20 мг/кг один раз в месяц на протяжении полугода либо с курсом перорального приема этого препарата в течение 12 нед с переходом на азатиоприн [13]. Сходная тактика применяется в случае экстракапиллярных вариантов гломерулонефрита при болезни Шенлейна—Геноха.

Анализ мировой практики показывает, что основными видами препаратов КС, применяемых при лечении НС у детей, являются преднизон, преднизолон и МП. Были проведены исследова ния других форм, таких как бетаметазон, однако данные исследования не были контролируемыми. Вместе с тем представляется перспективным поиск лекарственных форм, пригодных для длительного применения КС с минимальным риском развития побочных эффектов.

1. Brodehl J. Conventional therapy for idiopathic nephrotic syndrome in children. Clin Nephrol 1991;35 (Suppl):S8—S15.

2. Wingen A.M., Muller-Wiefel D.E., Scharer K. Comparison of different regimens of prednisone therapy in frequently relapsing nephrotic syndrome. Acta Paediatr Scand 1990;79:305—10.

3. Report of the International Study of Kidney Disease in Children: The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal-change nephrotic syndrome from initial response to prednisolone. J Pediatr 1981;98:561—8.

4. Report of the International Study of Kidney disease in Children: Prospective, controlled trial of cyclophosphamide therapy in children with the nephrotic syndrome. Lancet 1974;2:423—8.

5. Niaudet P., Broyer M., Habib R. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A in children. Clin Nephrol 1991;35(Suppl 1):31—6.

6. Ponticelli C., Fogazzi G.B. Methylprednisolone pulse therapy for primary glomerulonephritis. Am J Nephrol 1989;9 (Suppl):41—6.

7. Цыгин А.Н., Сторожевых Т.П., Гозалишвили Т.В., Сергеева Т.В. и др. Пульс-терапия метилпреднизолоном в комплексном лечении гломерулонефрита у детей. Педиатрия 1995;5:27—9.

Читайте также:  Можно ли увеличить член с помощью вакуумной помпы
Ссылка на основную публикацию
Сироп Солодка – инструкция по применению средства от кашля
Как принимать сироп от кашля Солодка Многие люди лечат кашель антибиотиками и сильными противовоспалительными средствами. Важно знать, что такие препараты...
СИНУПРЕТ инструкция по применению, описание лекарственного препарата SINUPRET противопоказания, побо
Синупрет ® (Sinupret ® ) Содержание 3D-изображения Состав Фармакологическое действие Фармакодинамика Показания препарата Синупрет Противопоказания Применение при беременности и кормлении...
Синус тромбоз головного мозга поперечного, венозного, лечение, симптомы, сагиттального
Тромбоз сосудов головного мозга: венозный, артериальный и синус тромбоз Тромбоз сосудов головного мозга – заболевание, для которого характерно формирование закупорки...
Сироп эреспал для детей инструкция по применению, отзывы
«Эреспал» для детей: инструкция по применению сиропа Форма выпуска Состав Принцип действия Показания С какого возраста назначают? Противопоказания Побочные действия...
Adblock detector